Cutaan melanoom

Adjuvante behandeling

Te behalen winst en voorwaarden 

• Dabrafenib 2dd 150 mg / Trametinib 1dd 2mg gedurende 1 jaar. ​Te behalen winst:
  • PFS 58% versus 39% ten opzichte van placebo 
  • 5 jaars DMFS 65% vs 54% ten opzichte van placebo 
  • OS na 3 jaar 86% versus 77% placebo 
• Nivolumab 1 keer per vier weken 480 mg IV gedurende 1 jaar. Te behalen winst:
  • RFS na 1 jaar: 70% versus 61% voor Ipilimumab 
  • RFS na 4 jaar: 52% vs 41% voor ipilimumab 
  • Overall survival na 4 jaar 78 vs 77% 
• Pembrolizumab 1 keer per drie weken 200 mg IV gedurende 1 jaar. Te behalen winst:
  • RFS na 1 jaar: 75% versus placebo 61% 
  • RFS na 3 jaar: 64 vs 44 % in de placebo arm

• Patiënten moeten binnen 12 weken na operatie starten met de adjuvante behandeling
• Baseline screening middels CT thorax/ abdomen < 6 weken voor start en MRI cerebrum
• Tijdens behandeling iedere 3 á 4 maanden  CT thorax/ abdomen om daarmee onnodig(e) doorbehandelen bij progressie, blootstelling aan potentiele toxiciteit en kosten voor de samenleving zoveel als mogelijk te voorkomen. 
• Controle gedurende het eerste jaar van huid en lymfeklieren wordt afgestemd met de verwijzend chirurg en/of dermatoloog.

• Stadium IIIa met een micrometastase > 1 mm

  Pembrolizumab max 200 mg afhankelijk van gewicht een keer per 3 weken of bij een activerende BRAF V600E of V600K mutatie dabrafenib 2 dd 150 mg i.c.m. trametinib 1 dd 2 mg gedurende 1 jaar.

• Stadium IIIb, IIIc en IIId

  Nivolumab max 480 mg of 6 mg/kg afhankelijk van gewicht een keer per 4 weken iv. gedurende een jaar of bij een activerende BRAF V600E of V600K mutatie: dabrafenib 2 dd 150 mg i.c.m. trametinib 1 dd 2 mg gedurende 1 jaar.

• Volledige gereseceerd stadium IV

  • Dabrafenib 2dd 150 mg / Trametinib 1dd 2mg gedurende 1 jaar. ​Te behalen winst:
    • 3-jaars RFS 58% versus 39% ten opzichte van placebo, 
    • 5 jaars DMFS 65% vs 54% ten opzichte van placebo,
    • OS na 3 jaar 86% versus 77% placebo. 
  • Nivolumab 1 keer per vier weken max 480 mg of 6 mg/kg afhankelijk van gewicht IV gedurende 1 jaar. Te behalen winst:
    • RFS na 1 jaar: 70% versus 61% voor Ipilimumab,
    • RFS na 4 jaar: 52% vs 41% voor ipilimumab,
    • Overall survival na 4 jaar 78 vs 77%.
  • Pembrolizumab 1 keer per drie weken max 200 mg IV gedurende 1 jaar. Te behalen winst:
    • RFS na 1 jaar: 75% versus placebo 61%,
    • RFS na 3 jaar: 64 vs 44 % in de placebo arm.

• Progressieve ziekte tijdens adjuvante immunotherapie

  Bij progressieve ziekte tijdens adjuvante immunotherapie is het behandeladvies:

  < 4 maanden na start lokaal recidief: resectie en  continueren

  > 4 maanden na start lokaal recidief: staken behandeling. Switch naar BRAF MEK remmers indien mogelijk te overwegen

  • Indien metastasen ontstaan tijdens adjuvante behandeling: staken adjuvante behandeling en start palliatieve behandeling.

Gemetastaseerd cutaan melanoom

• Prognostische factoren

  Prognostisch ongunstige factoren zijn:

  • ECOG performance status >1
  • Verhoogd LDH (<ULN; 1-2x ULN; >2x ULN)
  • Metastasen in > 3 orgaansystemen
  • Aanwezigheid van lever- en hersenmetastasen

• Immunotherapie

  Eerstelijns behandeling:

  In principe zullen alle patiënten aanspraak kunnen maken op behandeling met combinatie immunotherapie:

  • Nivolumab 1mg/kg + ipilimumab 3mg/kg à 3 weken gedurende 4 cycli, gevolgd door onderhoudsbehandeling nivolumab 480 mg à 4 weken, te starten 6 weken na combinatie therapie
  • Responsevaluatie na 12 weken; te continueren tot maximaal 2 jaar, bij partiële respons of complete respons eerder te staken (SAFE STOP ipilimumab nivolumab)
  • Bij asymptomatische hersenmetastasen, niet groter dan 3 cm die niet eerder behandeld zijn, is de kans op clinical benefit in het brein 57% met combinatietherapie met een intracraniële progressie vrije overleving  van 10 mnd

  Overwegingen om toch te kiezen voor monotherapie immunotherapie zijn:

  • De te verwachten toxiciteit van de combinatie behandeling is fors (~55% graad 3)
  • BRAF WT patiënten hebben een zelfde progressie vrije overleving en overall survival op nivolumab als op ipilimumab nivolumab. BRAF mutanten hebben wel voordeel van ipilimumab nivolumab.

  Nivolumab 6 mg/kg of fixed dose 480 mg, à 4 weken

  • Respons evaluatie na 12 weken; te continueren tot maximaal 2 jaar, eerder te staken bij partiële respons of  complete respons.

  Pembrolizumab, à 3 weken. Dosering afhankelijk van gewicht: 100/150/200 mg

  • Responsevaluatie na 12 weken; te continueren tot maximaal 2 jaar, eerder te staken bij partiële respons of complete respons

  Tweedelijns behandeling:

  • Indien progressie > 6 maanden na eerdere behandeling met anti-PD1 (in adjuvante dan wel gemetastaseerde setting:  ipilimumab nivolumab, TIL therapie dan wel BRAF MEK remmers
  • Indien progressie <  6 maanden na eerdere behandeling met anti-PD1:  Ipilimumab 3mg/kg, à 3 weken, maximaal 4 cycli, TIL therapie dan wel BRAF MEK remmers
  • Herintroductie van anti PD1 na falen op anti PD1 geeft objectieve respons van 15% (Betof warner JCO 20)

• Tyrosinekinase remmers/ doelgerichte therapie

  In principe zullen alle patiënten met een activerende BRAF mutatie (BRAF V600E/K) aanspraak kunnen maken op combinatiebehandeling doelgerichte therapie:

  • Dabrafenib 2dd 150mg p.o. + trametinib 1dd 2mg p.o. continu
  • Encorafenib 1 dd 450 mg p.o. + binimitenib 2 dd 45 mg p.o. Continu
    • Responsevaluatie na 12 weken; bij stabiele ziekte/ partiële respons/ complete respons te continueren (geen maximum duur; behandelen tot progressieve ziekte of toxiciteit)

  Overige mutaties:

  Bij acrale en mucosale melanomen met een c-kit mutatie (20-30% van acrale/ mucosale melanomen):

  • Imatinib 1dd 400mg p.o. Continu bij exon 11 en 13 mutaties
    • Responsevaluatie na 8-12 weken; indien respons uitblijft dosering ophogen naar 2 dd 400 mg. Bij stabiele ziekte/ partiële respons/ complete respons te continueren tot progressieve ziekte of toxiciteit)
  • Imatinib 2 dd 400 mg p.o. Continu bij exon 17 mutaties of andere resistente mutaties.

  Voor patiënten met een activerende NRAS mutatie is er geen standaard doelgerichte therapie beschikbaar.

Literatuur

• Eggermont, A. M. M., Robert, C., & Suciu, S. (2018). Adjuvant Pembrolizumab in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med, 379(6), 593-595. Doi:10.1056/nejmc1807505
• Hauschild, A., Dummer, R., Schadendorf, D., Santinami, M., Atkinson, V., Mandala, M., . . . Long, G. V. (2018). Longer Follow-Up Confirms Relapse-Free Survival Benefit With Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With Resected BRAF V600-Mutant Stage III Melanoma. J Clin Oncol, Jco1801219. Doi:10.1200/jco.18.01219
• Long, G. V., Hauschild, A., Santinami, M., Atkinson, V., Mandala, M., Chiarion-Sileni, V., . . . Kirkwood, J. M. (2017). Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med, 377(19), 1813-1823. Doi:10.1056/nejmoa1708539
• Weber, J., Mandala, M., Del Vecchio, M., Gogas, H. J., Arance, A. M., Cowey, C. L., . . . Ascierto, P. A. (2017). Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med, 377(19), 1824-1835. Doi:10.1056/nejmoa1709030
• Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015;372:320‐330.
• Schachter J, Ribas A, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open‐label phase 3 study (KEYNOTE‐006). Lancet. 2017;390:1853‐1862.
• Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. . Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2022 Jan 10;40(2):127-137.
• Betof Warner A, Palmer JS, Shoushtari AN, et al. Long-Term Outcomes and Responses to Retreatment in Patients With Melanoma Treated With PD-1 Blockade. J Clin Oncol. 2020 May 20;38(15):1655-1663. 
• Pires da Silva I, Ahmed T, Reijers ILM, et al. Ipilimumab alone or ipilimumab plus anti-PD-1 therapy in patients with metastatic melanoma resistant to anti-PD-(L)1 monotherapy: a multicentre, retrospective, cohort study. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):836-847.
• M.W. Rohaan, T.H. Borch, J.H. van den Berg et al. Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced Melanoma.  N Engl J Med 2022;387:2113-25.
• Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al.  Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2019 Aug 15;381(7):626-636. doi: 10.1056/NEJMoa1904059. Epub 2019 Jun 4. PMID: 31166680.
• Dummer R, Flaherty KT, Robert C, et al.  COLUMBUS 5-Year Update: A Randomized, Open-Label, Phase III Trial of Encorafenib Plus Binimetinib Versus Vemurafenib or Encorafenib in Patients With BRAF V600-Mutant Melanoma. J Clin Oncol. 2022 Dec 20;40(36):4178-4188. doi: 10.1200/JCO.21.02659. Epub 2022 Jul 21. Erratum in: J Clin Oncol. 2023 Apr 20;41(12):2301.