Ovarium­carcinoom

Laaggradig ovarium­carcinoom

Bij het laaggradig ovariumcarcinoom is bij een ER+ recidief hormonale therapie geïndiceerd:

• Eerste keus: letrozol 2,5 mg, (26),
• Tweede keus tamoxifen 40 mg (9).

Bij onvoldoende respons op hormonale therapie, behandelen als hooggradig epitheliaal ovariumcarcinoom.

Stadium Ia en Ib

• Ia en Ib

  Primaire presentatie stadium Ia en Ib ovariumcarcinoom (1):

  1. Chirurgisch resectie,
  2. Stadium Ia en Ib, graad 1 = geen adjuvante chemotherapie
  3. Stadium Ia en Ib graad 3 = adjuvant 6 kuren carboplatin paclitaxel chemotherapie
     • NB: graad 2 wordt beschouwd als graad 3
     • Carboplatin AUC 6 en paclitaxel 175 mg/m2, 3-wekelijks.
     • Carboplatin AUC 6 + Paclitaxel 3-wekelijks ovariumcarcinoom

Stadium Ic, II/III/IV

• stadium Ic/ II/III/IV ovariumcarcinoom

  Primaire presentatie stadium Ic/ II/III/IV ovariumcarcinoom (3-6).

  1. Primaire debulking gevolgd door 6 kuren adjuvante chemotherapie:

  Carboplatin AUC 6 en paclitaxel 175 mg/m2, 3-wekelijks.

  Indien conditie te slecht is voor primaire debulking, er verwacht wordt dat er geen optimale debulking kan plaatsvinden of bij uitgebreid stadium IV ziekte:

  • Sandwich van: 3 kuren neo-adjuvant, interval debulking, waarna nogmaals 3 kuren adjuvant.
  • Indien sandwich: CT na 2 kuren en bespreken TWG gyn.
  • Adjuvant te starten binnen 4 weken na OK.

  Primaire presentatie stadium III ovariumcarcinoom en <70 jaar

  1. Na primaire complete / optimale debulking:

  • IV IP Cisplatin en paclitaxel elke 3 weken, in totaal 6 kuren (7),
    • Dag 1: paclitaxel 67,5mg/m2 iv elke 12u gedurende 24u (totaal 135mg/m2),
    • Dag 2: cisplatine ip 100mg/m2,
    • Dag 8: paclitaxel ip 60 mg/m2.

    • Cisplatin + Paclitaxel 3-wekelijks ovariumcarcinoom iv/ip

  PFS-winst 5 maanden, OS-winst 16 maanden t.o.v. IV chemo.

  Meta-analyse met 3 grote RCT’s ondersteund keuze voor iv ip (8).

  Vanwege toxiciteit relatief gecontra-indiceerd bij patiënten > 70 jaar, post-operatieve abdominale sepsis:

  2. Na interval debulking:

  • Indien sandwich: CT na 2 kuren en bespreken TWG gyn,
  • Sandwich van: 3 kuren neo-adjuvant carboplatin / paclitaxel interval debulking, waarna nogmaals 3 kuren adjuvant,
  • Voor patiënten wordt HIPEC aan het eind van de intervaldebulking verricht met cisplatin 100 mg/m2 (5),
  • Adjuvant te starten binnen 4 weken na OK.

• BRCA gemuteerd ovariumcarcinoom (stadium III en IV)

  BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom (stadium III en IV) (9)

  Na afronden primaire behandeling:

  Patiënten die platinum bevattende chemotherapie gehad hebben zonder bevacizumab en een complete klinische respons (geen aanwijzing voor ziekte op CT na chemotherapie en een normaal CA125) of een partiële klinische respons (≥30% afname in tumorvolume vanaf de start tot eind chemotherapie of geen aanwijzing voor ziekte activiteit op CT na afronding chemotherapie maar wel een CA125 boven de normaal waarde):

  • Indicatie voor onderhoudsbehandeling met Olaparib (PARP-remmer).

    Dosering 2dd300mg, te starten +/-  8 weken na laatste chemotherapie.

    Gedurende 2 jaar.

• Non-BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom (stadium III – IV)

  Na afronding primaire behandeling: Non-BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom (stadium III – IV) (29)

  1. patiënten met stadium III ziekte met zichtbaar residuale tumor na primaire debulking chirurgie, inoperabele stadium III ziekte, of iedere stadium IV ziekte,

  als ook patiënten die neoadjuvant chemotherapie hebben ontvangen en hierbij een complete of partiële respons (geen zichtbare lesies > 2 cm) op platinum bevattende chemotherapie hebben gehad.

  Patiënten moeten een CA125 in de normaal range of afname van CA125 van meer dan 90% hebben gehad tijdens de frontline therapie en CA125 moet ten minste 7 dagen stabiel zijn (= geen toename > 15%).

  • Indicatie voor onderhoudsbehandeling met niraparib (PARPremmer).

  Dosering 1 dd 300 mg. Indien < 77 kg of trombo’s < 150 = 1 dd 200 mg, te starten +- 8 weken na laatste chemotherapie, uiterlijk binnen 12 weken.
  Gedurende 2 jaar. Echter indien nog rest-ziekte aanwezig na chemotherapie dan continueren niraparib tot progressie.

1e of 2e recidief

• Platinum sensitief

  Definitie platinum sensitief = tenminste 6 maanden na laatste platinum bevattende chemo:

  1. Bij beperkte ziekte en langzaam beloop expectatief en actief vervolgen,
  2. Indien er geen klachten zijn en er een sterke behandelwens is en tumor ER+ is kan tamoxifen 40 mg overwogen worden (10),
  3. Bij snelle ziekteprogressie en/of klachten starten met chemotherapie:

  Carboplatin AUC 4 op dag 1 en gemcitabine 1000 mg/m2 op dag 1 en 8,  3-wekelijks (11,12 nu uniform beleid in Nederland).

  • Indien eerder PARP-remmer behandeling: toevoegen bevacizumab 15 mg/kg (12, OCEAN),
  • In principe 6 kuren (overweeg door te geven tot maximaal 10 kuren bij zeer goede respons),
  • Indien geen progressie, dan kan bevacizumab monotherapie na 6-10 kuren als onderhoud gegeven worden tot aan progressie of onacceptabele toxiciteit.

  CAVE risico op perforatie indien meta’s nauwe relatie met darmen of bronchi.

  Alternatief:

  • Carboplatin AUC 5 + Caelyx 30 mg/m2 d1 q 28 dagen. (CALYPSO, 13)

  Bij contra-indicaties (o.a. verminderde LVEF, eerdere behandeling anthracyclines tot maximaal cumulatieve dosis (doxorubicine 480 mg/m2):

  • Carboplatin AUC 6 (evt AUC 5) + Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q21 dagen.

  Bij carboplatin unfit (allergie carboplatin), na >2 lijnen chemotherapie en BRCA-mutatie: rucaparib monotherapie (14).

  4. Indien na minimaal 4 kuren een CR of PR dan is patiënt eligible voor onderhoudstherapie met PARP-remmer per os tot aan progressie. Te starten binnen 4-8 weken na de laatste dosis platina-bevattende chemotherapie.

  • Eerste keus niraparib 1dd 300mg. Een aanvangsdosis van 200 mg  dient  gestart te worden  voor patiënten die minder dan  77 kg wegen of trombocyten < 150 hebben. (Zie ook checklist).
  • Alternatieven zijn Olaparib (2 dd 300mg) en rucaparib (15-17).
  • Indien patiënte in de primaire setting reeds PARP remmer heeft gehad, dan nu niet opnieuw een PARP remmer starten.

• Platinum resistent/refractair

  1^e / 2^e recidief platinum resistent/ refractair.

  Definitie platinum resistent = < 6 maanden na laatste carboplatin bevattende chemotherapie.

  Definitie Platinum refractair = progressie onder carboplatin bevattende chemo of < 1 mnd  afronden (1^e lijns) platinum bevattende chemotherapie.

  1. Indien geen contra-indicaties voor bevacizumab, keuze uit 2 gelijkwaardige schema’s:
     • Pegylated liposomaal doxorubicine (PLD, Caelyx) 40 mg/m2 op dag 1, 4-wekelijkse cyclus + Bevacizumab 10 mg/kg op dag 1 en 15 (AURELIA-studie, 18).

  • Wekelijks paclitaxel 80 mg/m2 d 1,8,15, 22 iedere 4 weken + Bevacizumab 10 mg/kg dag 1 en 15 (18).

  2. Alternatief bij contra-indicaties voor Caelyx en paclitaxel:
     • Topotecan + bevacizumab 15 mg/kg elke 3 weken (AURELIA-studie, 18).

  De voorkeur voor een van deze middelen moet afgewogen worden met de patiënte, waarbij het toxiciteitsprofiel en de frequentie van ziekenhuisbezoeken van doorslaggevend belang kan zijn. Bevacizumab wordt alleen dan toegevoegd indien dat in eerdere lijnen nog niet gegeven is.

  Indien wel contra-indicaties voor bevacizumab:

  • Caelyx mono 50 mg/m2 d1 a 28 dagen (19),
  • Wekelijks carboplatin (AUC4) -paclitaxel 90 mg/m2 (20),
  • Paclitaxel wekelijks monotherapie 90 mg/m2 d1,8,15 à 28 dagen (21), 
  • Gemcitabine monotherapie 1250 mg/m2 d1+ 8 à 21 dagen (22, 23),
  • Topotecan monotherapie (24, 25).

  Bij allergie voor paclitaxel:

  1. Docetaxel 75 mg – carboplatin AUC 5 D1 a 21 dagen (26).

  Bij allergie voor carboplatin:

  2. Paclitaxel 90 mg/m2– Cisplatin 70 mg/m2 wekelijks (D1,8,15 à 28 dagen) (27).

  Keus afhankelijk van klachten en groeisnelheid van de tumor.

Literatuur

1. Lawrie TA, Winter-Roach BA, Heus P et al. Adjuvant (post-surgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer. Cochrane database of systemic reviews. 2015
2. .
3. du Bois A, Lück HJ, Meier W et al. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer. J Natl Cancer Instit 2003; 95(17):1320- 1329.
4. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a gynaecologic oncology group study. J Clin Oncol 2003;21:3194-3200.
5. Van Driel et al. Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian cancer. N Engl J Med 2018.
6. Vergote I, Tropé CG, Amant F et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010;363:943-53.
7. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354:34-43.
8. Marchetti et al. Critical Reviews in Oncology / Hematology 136 (2019) 64–69.
9. K. Moore, N. Colombo, G. Scambia et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med 2018;379:2495-505.
10. Williams C, Simera I, Bryant A. Tamoxifen for relapse of ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2010:CD001034.
11. Pfisterer J et al. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum sensitive recurrent ovarian cancer: An intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J Clin Oncol 2006;24:4699-4707.
12. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA et al. OCEANS: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 2012;30:2039-2045.
13. Wagner U, Marth C, Largillier R et al. Final overall survival results of phase III GCIG CALYPSO trial of pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin vs paclitaxel and carboplatin in platinum-sensitive ovarian cancer patients. Brit J Cancer 2012;107(4):588-591.
14. https://www.esmo.org/oncology-news/EMA-Recommends-Extension-of-Indications-for-Rucaparib
15. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al; ENGOT-OV16/NOVA Investigators. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. N Engl J Med 2016;375(22):2154-64.
16. Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al; SOLO2/ENGOT-Ov21 investigators. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(9):1274-84.
17. Coleman RL, Oza AM, Lorusso D, et al; ARIEL3 investigators. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;390(10106):1949-61.
18. Pujade-Loraine E, Hilpert F, Weber B et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum- resistant recurrent ovarian cancer: The AURELIA open-label randomized phase III trial. J Clin Oncol 2014;32:1302-1308.
19. Gibson JM, Alzghari S, Ahn C, et al. The Role of Pegylated Liposomal Doxorubicin in Ovarian Cancer: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. The Oncologist 2013;18:1022-1031.
20. Van der Burg ME, Vergote I, Onstenk W et al. Long-term results of weekly paclitaxel carboplatin induction therapy: an effective and well-tolerated treatment in patients with platinum-resistent ovarian cancer. Eur J Cancer, 2013;49(6):1254-63.
21. Phase II trial of weekly paclitaxel (80 mg/m2) in platinum and paclitaxel-resistant ovarian and primary peritoneal cancers: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecologic Oncology Group¹, Markman M, Blessing J, Rubin SC, Connor J, Hanjani P, Waggoner S. Gynecol Oncol. 2006 Jun;101(3):436-40. Epub 2005 Dec 2.
22. Mutch DG, Orlando M, Goss T et al. Randomized phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in patients with platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 2007;25(9):2811-8.
23. Fruscella E, Gallo D, Ferrandina G et al. Gemcitabine: current role and future options in the treatment of ovarian cancer, Crit Rev Oncol Hematol 2003;48(1):81-88.
24. Gordon et al. Recurrent Epithelial Ovarian Carcinoma: A Randomized Phase III Study of Pegylated Liposomal Doxorubicin Versus Topotecan. JCO 2001; 3312-3322.
25. Sehouli et al. Topotecan Weekly Versus Conventional 5-Day Schedule in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer: A Randomized Multicenter Phase II Trial of the North-Eastern German Society of Gynecological Oncology Ovarian Cancer Study Group. JCO 2011;29.
26. David M. Gershenson, Diane C. Bodurka. Hormonal Maintenance Therapy for Women With Low-Grade Serous Cancer of the Ovary or Peritoneum. J Clin Oncol 2017; 35:1103-1111.
27. Vasey PA, Jayson GC, Gordon A et al. Phase III randomized trial of docetaxel-carboplatin versus paclitaxel-carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian carcinoma J Natl Cancer Instit 2004;96:1682-91.
28. De Jongh FE, de Wit R, Verweij J et al. Dose-dense cisplatin/paclitaxel: a well-tolerated and highly effective chemotherapeutic regimen in patients with advanced ovarian cancer. Eur Journal Cancer 2002;38;2003-2015.
29. González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, DePont Christensen R, Graybill W, Mirza MR, McCormick C, Lorusso D, Hoskins P, Freyer G, Baumann K, Jardon K, Redondo A, Moore RG, Vulsteke C, O'Cearbhaill RE, Lund B, Backes F, Barretina-Ginesta P, Haggerty AF, Rubio-Pérez MJ, Shahin MS, Mangili G, Bradley WH, Bruchim I, Sun K, Malinowska IA, Li Y, Gupta D, Monk BJ; PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 Investigators.González-Martín A, et al. N Engl J Med. 2019 Dec 19;381(25):2391-2402.